Introducción

El adagio popular “Nadie se acuerda de Santa Bárbara hasta que truena” nos permite ilustrar la tendencia a subestimar la amenaza de la gripe, particularmente en su forma pandémica, hasta que la emergencia es inminente. Las pandemias constituyen una constante amenaza para la especie humana y desde que existen registros históricos se han documentado decenas de emergencias de diferentes microorganismos, tanto víricos como bacterianos, que han representado crisis sanitarias significativas a nivel regional o global. Acontecimientos como la peste Antonina, considerada por algunos historiadores como un factor contribuyente al declive del Imperio Romano, la peste negra durante la Edad Media o la pandemia de la gripe de 1918, asociada al final de la I Guerra Mundial, evidencian la naturaleza continua, impredecible y acíclica de estos eventos. Contrariamente a la hipótesis de que tales emergencias están inherentemente ligadas a condiciones de salubridad y acceso limitado a la atención médica de sociedades pretéritas, la observación de la época reciente revela lo incierto de esta correlación.

En el transcurso de los últimos 100 años la humanidad ha experimentado al menos seis pandemias de gran magnitud. Cuadro de ellas fueron ocasionadas por el virus de la influenza: la pandemia de 1918 conocida también como la Gripe Española (subtipo H1N1), la Gripe Asiática de 1957 (subtipo H2N2), la Gripe de Hong Kong de 1968 (subtipo H3N2) y la gripe porcina de 2009 (subtipo H1N1pdm09) [1–3]. Adicionalmente, la pandemia de VIH/SIDA persiste como un desafío de salud global, y no podemos olvidar la reciente pandemia de COVID-19 causada por el SARS-CoV-2. Este último siglo evidencia la prominencia de los virus de la influenza y los coronavirus como agentes etiológicos de pandemias. En declaraciones realizadas en 2018 por el Dr. Christopher Chadwick, “Technical Officer for Influenza Preparedness and Response” de la Organización Mundial de la Salud [4], sugirió que el interrogante pertinente respecto a la próxima pandemia de gripe no es si vendrá, sino cuándo vendrá. Esto nos permite asumir que las pandemias de gripe han sido, son y serán una constante en la historia de la población humana, y que nuestra única herramienta para luchar contra ellas son las medidas preventivas y la anticipación.

Sin embargo, ¿cuál es la etiología del comportamiento pandémico de los virus gripales? Estos microorganismos tienen como reservorio primario especies animales, siendo las aves el hospedador principal y causando, por tanto, la gripe aviar, una enfermedad zoonótica causada por diversos subtipos de virus de la influenza tipo A. De hecho, la mayoría de los virus gripales de este tipo identificados hasta la fecha pueden infectar a las aves silvestres y domésticas, habiéndose documentado hasta 16 hemaglutininas y 9 neuraminidasas diferentes en estas especies [5,6]. No obstante, los subtipos A(H5N1) y A(H7N9) son los más notorios por su potencial de transmisión ocasional al ser humano, aunque no son los únicos que han causado casos en la población humana en la época reciente.

La dinámica evolutiva de los virus gripales constituye el mecanismo subyacente para la emergencia de

pandemias y de sucesivas epidemias anuales que afectan al ser humano. El principal mecanismo de evolución de la influenza es la deriva antigénica (antigenic drift en inglés), que consiste en la acumulación sucesiva de mutaciones puntuales, provocando progresivamente que la progenie viral se parezca cada vez menos a los virus parentales, lo que con el tiempo genera un cambio antigénico suficientemente elevado como para dificultar el reconocimiento del virus por el sistema inmune [6,7]. Esta falta de inmunidad preexistente en la población explica la susceptibilidad a las epidemias gripales cada año, y, por tanto, requiere la administración de vacunas estacionales actualizadas anualmente basadas en predicciones que proporcionen una protección adecuada.

En segundo lugar, los virus gripales tienen otro mecanismo evolutivo igualmente interesante: el salto antigénico (antigenic shift en inglés). Este fenómeno implica la recombinación de material genético de distintos virus parentales durante la coinfección de una misma célula hospedadora, dando lugar a una progenie viral con genes compartidos y una constelación génica novedosa y única. El genoma de los virus de la gripe es segmentado y está constituido por ocho genes diferentes, lo que permite estos fenómenos de “reorganización genética” o “reassortment” [6,8,9], dando lugar a esta curiosa capacidad que le permite al virus explorar combinaciones genéticas únicas que pueden representar un riesgo significativo para la salud humana. Esto se debe a que un virus nuevo con características genéticas únicas que nunca antes haya coexistido con el ser humano puede desencadenar una rápida propagación de casos debido a la ausencia de inmunidad preexistente. En ambos escenarios, la transmisión de un virus de gripe aviar puede darse por salto directo, en el que el virus sufre las adaptaciones necesarias en el hospedador definitivo, como por salto indirecto (más frecuente), en el que el virus adquiere dichas adaptaciones a través de la infección de hospedadores intermediarios (Figura 1).

La carga de morbilidad asociada a la influenza humana estacional es considerable y preocupante. Anualmente, se registran aproximadamente mil millones de casos de gripe en la población humana, con alrededor de 5 millones de hospitalizaciones y 700.000 defunciones anuales atribuibles a esta enfermedad [10]. Sin embargo, las pandemias de influenza muestran cifras bastante más abultadas, algunas catastróficamente superiores como la Gripe Española, que causó en torno a 50 millones de fallecimientos en un periodo de dos años, entre 1918 y 1919 [2]. Es imperativo reconocer que las pandemias de gripe persistirán como un fenómeno recurrente, aunque su temporalidad sea incierta [4].

Situación actual del subtipo A(H5N1)

La historia del subtipo A(H5N1) en la especie humana se remonta a 1996, cuando se detectó por primera vez en aves domésticas del sur de China y adquirió el nombre inicial de cepa A/goose/Guangdong/1/1996 [11]. En 1997, se registraron los primeros 18 casos en humanos, de los cuales seis fallecieron por esta enfermedad. Posteriormente, hasta 2022, el virus causó un total de 868 casos documentados y 457 muertes, lo que arroja una tasa de letalidad del 52% [12]. Otros trabajos sugieren una letalidad mucho más baja, pero un grado de exposición más alto basados en estudios de seroconversión frente a H5N1 [13]. A lo largo de casi tres décadas, el virus ha causado epidemias en Asia en 2004, se ha propagado a otros lugares del mundo como el norte de África y Europa en 2006, y se ha diversificado en otros subtipos como H5N6 y H5N8 en animales a partir de 2017 [14].

Sin embargo, en 2021, en plena pandemia de COVID19, el virus A(H5N1) experimentó un nuevo incremento en el número de casos, especialmente en aves silvestres y de corral. A partir de este momento, la situación se ha tornado más preocupante, puesto que han surgido múltiples adaptaciones a animales con mayor proximidad al ser humano, como los mamíferos terrestres. Precisamente, a partir de este año se impuso con claridad el sublinaje 2.3.4.4b, que surgió en 2016 y que prácticamente representa en la actualidad la totalidad de identificaciones del subtipo A(H5N1) [15]. Entre 2021 y 2024 se han registrado más de 600 brotes de gripe aviar A(H5N1) de alta patogenicidad (HPAI, Highly Pathogenic Avian Influenza) e, incluso, múltiples casos en seres humanos, de los cuales varios han resultado en desenlace fatal.

Quizás, el aspecto más destacable de los brotes actuales es la gran dispersión que tiene el virus por todo el mundo, en lugares en los que nunca había estado, como en todo el continente americano y la Antártida [16]. Esto se debe fundamentalmente a la gran capacidad de dispersión de las aves silvestres, que a través de sus rutas migratorias pueden transportar el virus con facilidad hacia otros nichos ecológicos diferentes [17]. No obstante, el riesgo más significativo radica no en esta extensa dispersión, sino en las modificaciones que están adquiriendo estos virus para saltar barreras de especie y ya no ser un virus casi exclusivo de las aves silvestres o domésticas.

Desde 2023 se ha detectado el subtipo A(H5N1) en múltiples mamíferos que están más o menos cercanos al ser humano. Por ejemplo, animales domésticos como los gatos han sido infectados frecuentemente con el virus H5N1 HPAI, registrándose una elevada mortalidad en estos animales [18]. Otros mamíferos domésticos y peridomésticos, como los visones, los zorros y las ratas, han demostrado que el virus puede estar en animales más cercanos a nuestra especie. Así lo demuestran múltiples brotes de H5N1 en granjas de visones en España y Finlandia [19,20], detecciones del virus en mamíferos salvajes en Reino Unido [21] e, incluso, detecciones en ratas tanto en Egipto [22] como en Estados Unidos de América (EUA) [23] (Figura 2). Quizá una de las situaciones más impactantes es la transmisión del virus a mamíferos acuáticos, como leones marinos y delfines, entre los cuales ha provocado una gran mortalidad, sobre todo centrada en diversas zonas costeras de Sudamérica [24].

La elevada incidencia de casos en mamíferos no tiene precedentes y se atribuye principalmente a la aparición de ciertas mutaciones en el virus que facilitan la infección de estos animales. En concreto, dos mutaciones presentes en la proteína PB2 parecen ser las principales responsables. Estas dos mutaciones, E627K y D701N, confieren entre otras propiedades una mayor adaptabilidad del virus, al replicar su material genético a diferentes temperaturas, lo que permite una mayor adaptabilidad del mismo a la temperatura fisiológica de diferentes animales. Además, favorecen que el virus pueda infectar diversos tejidos, aumentando así su ubicuidad [25].

La situación actual se centra en EE.UU. Las cifras actuales de animales afectados por H5N1 HPAI son significativas, con más de 12.000 aves salvajes afectadas, más de 168 millones de aves de corral sacrificadas y 1.020 granjas de vacas lecheras afectadas en 17 estados de este país [26]. Esto supone un inmenso impacto económico en la costa oeste de EE.UU., especialmente en California, donde se han documentado gran parte de los brotes en ganado bovino.

El impacto en la salud humana no se ha hecho esperar. Desde el inicio del brote se han registrado un total de 70 casos en seres humanos, de los cuales 41 (58,6%) se han dado en personas en contacto con vacas lecheras infectadas, 24 (34,3%) en personas en contacto con aves de corral infectadas, 3 casos sin exposición conocida a animales infectados y un caso por contacto con otros animales [26] (Tabla 1). Resultan especialmente relevantes los tres casos de exposición no conocida al H5N1, los cuales, según algunos autores, podrían derivar de la ingesta de leche cruda contaminada procedente de vacas infectadas.

La mayoría de los casos registrados de infección humana por el subtipo A(H5N1) han cursado de forma leve o moderada, sin requerir hospitalización. Según un estudio publicado en 2024 que describía 46 de los 68 registrados hasta octubre de 2024, ninguno de los pacientes requirió ingreso hospitalario ni falleció, y la mayor parte de ellos (93%) presentaron conjuntivitis, 49% fiebre y el 36% síntomas respiratorios [27]. Sin embargo, es importante reseñar que al menos tres personas han requerido hospitalización, y una de ellas falleció a consecuencia de la infección viral. Se trata de un varón de más de 65 años, residente en el estado de Louisiana, con diferentes comorbilidades. Este paciente se infectó al parecer por el contacto directo con aves de corral infectadas [28]. Los otros dos casos de hospitalización han sido un granjero de Ohio y una mujer mayor de 65 años de Wyoming, los cuales no fallecieron durante la infección.

Adicionalmente, se han notificado detecciones de gripe aviar en individuos de países vecinos, como un caso en la Columbia Británica (Canadá) en una adolescente de 14 años con obesidad y asma, que precisó ingreso en la UCI y cuya fuente de contagio se desconoce [29]. Recientemente, un caso en el estado mexicano de Durango, una niña de tres años resultó fatal, sin identificarse tampoco el animal con el que podría haber tenido contacto.

A pesar de que el número de casos confirmados en humanos pueda parecer relativamente bajo, probablemente estamos observando la punta del iceberg. Estudios recientes en granjeros de vacas lecheras han mostrado que hasta un 8% de los encuestados presentaba anticuerpos frente al H5N1, y más del 40% manifestaron síntomas respiratorios durante los brotes de gripe aviar ocurridos en sus respectivas granjas [30]. Por otro lado, estudios en veterinarios también han mostrado exposición al virus, ya que en torno al 3% de los encuestados presentaba anticuerpos frente al H5N1, aunque ninguno de ellos refirió sintomatología [31]. Estos hallazgos sugieren que el alcance de la infección por este subtipo es mayor de lo que somos capaces de demostrar.

Conclusión

El virus de la gripe H5N1 ha estado presente en la especie humana desde 1996 y, aunque durante los últimos casi 30 años su impacto directo en nuestra especie ha sido limitado, la situación actual muestra un riesgo real de que el virus tenga potencial pandémico.

Los datos de los últimos cuatro años evidencian un virus con una notable capacidad de adaptarse a otras especies que no son los reservorios tradicionales (aves silvestres y de corral), como los mamíferos, lo que le aproxima a la especie humana. De hecho, algunas de las mutaciones detectadas pueden permitir un salto más eficiente al ser humano, cuestión que ya ha ocurrido en múltiples ocasiones desde 1996 hasta el año 2020, y especialmente en Estados Unidos de América desde el 2021 hasta la actualidad.

 Afortunadamente, los 70 casos registrados en este país han presentado cuadros clínicos leves a moderados, pero esto no debe hacernos bajar la guardia, ya que el impacto en la sanidad animal es significativo, con graves consecuencias económicas y aumenta el riesgo del salto de barrera de especie que podría culminar en una nueva pandemia.

Aunque los datos recientes sugieren una estabilización en el número de casos humanos desde febrero de 2025, el riesgo persiste, ya que las infecciones animales prosiguen e indican que el virus sigue activo y ganando terreno en la adaptación a distintas especies de mamíferos. Por ello, es necesario enfocar el problema desde una perspectiva global y tener preparadas medidas y herramientas efectivas para evitar o, al menos, mitigar el impacto de una potencial nueva pandemia.

Financiación

No se ha recibido financiación para el desarrollo de este proyecto.

Conflictos de interés

No existen conflictos de interés en ninguno de los autores.

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