Introducción

Klebsiella pneumoniae (KP) es una bacteria Gram-negativa, encapsulada, que coloniza las superficies mucosas humanas, desde donde puede invadir otros tejidos [1]. Algunas cepas actúan como patógenos opor­tunistas, infectando a pacientes con enfermedades gra­ves e inmunocomprometidos, convirtiéndose en una causa común de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria. Otras cepas son hipervirulentas e infectan a individuos sanos en entornos comunitarios, causando infecciones graves como meningitis y abscesos hepáti­cos piógenos [2].

A principios de la década de 1970, tanto la epide­miología como el espectro de infecciones causadas por este microorganismo, cambiaron radicalmente cuando se introdujo en el medio hospitalario, produciendo cua­dros como neumonía grave, septicemia e infecciones del tracto urinario (ITU) [3]. No obstante, su relevancia no se limita al entorno sanitario, ya que esta bacteria es también responsable de un número creciente de infec­ciones adquiridas en la comunidad, sobre todo en cier­tos grupos de riesgo como recién nacidos, ancianos y personas inmunocomprometidas [1].

En el ámbito de la salud pública, las infecciones causadas por Klebsiella pneumoniae son una causa importante de morbimortalidad y suponen un elevado impacto económico y sanitario, dada su capacidad para causar cuadros graves [4].

Además, en la última década ha habido un aumento en la incidencia de K. pneumoniae resistente a antibió­ticos considerados tratamientos de última línea, como los carbapenémicos [1]. Estas cepas, productoras de carbapenemasas (KPC-Kp), han surgido a nivel mundial como uno de los patógenos clínicamente más relevantes debido a su amplia diseminación en los centros de aten­ción sanitaria, al número limitado de opciones de tra­tamiento efectivas y a las elevadas tasas de mortalidad que se asocian con este tipo de infecciones, siendo cali­ficadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las principales amenazas para la salud global [5]. En este contexto, K. pneumoniae se encuentra entre las bacterias de “prioridad crítica” enumeradas en la “WHO Bacterial Priority Pathogens List” del año 2024, publicada por esta organización, lo que subraya la nece­sidad de establecer estrategias más efectivas de preven­ción, diagnóstico y tratamiento [6].

Por todo lo expuesto, planteamos este trabajo para conocer la tasa de hospitalizaciones por K. pneumoniae en España, explorando la influencia de ciertos facto­res, como las comorbilidades, resistencias y diferencias regionales por comunidad autónoma, sobre la evolución de estas infecciones. Asimismo, se analizará el impacto de las infecciones por cepas resistentes en nuestro medio, pues las opciones terapéuticas son limitadas y, desafortunadamente, la introducción de nuevos anti­microbianos no ha conseguido resolver este problema, como se discutirá más adelante [3].

El objetivo será conocer las características epidemio­lógicas de las infecciones relacionadas con la atención sanitaria causadas por Klebsiella pneumoniae, en el periodo comprendido entre 2016 y 2022.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Se ha realizado un estudio descriptivo observacional de tipo transversal, de todas las hospitalizaciones rela­cionadas con la infección por Klebsiella pneumoniae en España, durante el periodo 2016-2022.

Los datos se recopilaron de la base de datos del Sis­tema Nacional de Datos Hospitalarios (Conjunto Mínimo Básico de Datos, CMBD), que es elaborado anualmente por el Ministerio de Sanidad de España y registra más del 98% de las hospitalizaciones del país, representando el 99,5% de la población [7]. El CMBD incluye información sobre altas hospitalarias, utilizando una lista de códigos clínicos para establecer el diagnóstico que justificó el ingreso basado en la versión española de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión, Modifica­ción Clínica (CIE-10-CM) [8]. Se incluyeron todas las altas hospitalarias con KP codificada en posición diagnóstica primaria (B96.20) [9].

Para cada caso, se recopiló información sobre edad, sexo, región de España, foco infeccioso, desenlace y comorbilidades. Se establecieron los siguientes grupos de edad: 18-59, 60-69, 70-79 y >80 años.

Para el foco infeccioso, seleccionamos: infección respiratoria, infección intraabdominal, infección aso­ciada a catéter, infección del tracto urinario y sepsis. En cuanto a las comorbilidades, codificamos y recopi­lamos las más prevalentes en la población española: enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebro­vascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes mellitus (DM) y cáncer, entre otras.

Análisis estadístico

Se calcularon la tasa total de hospitalización (número de ingresos diagnosticados con KP por cada 100.000 habitantes) y la tasa de letalidad (número de muertes dividido por número de ingresos en tanto por cien), para el período global 2016-2022 en España, por comunidad autónoma. También se calculó la tasa de hospitalización anual en España por año estudiado. Para los cálculos, se utilizó como denominador la población total de España, estratificada por sexo y edad.

Analizamos las tendencias de las comorbilidades y el tipo de infección, para ver si había cambios a lo largo del periodo de estudio. Se calcularon sus Odds ratio (OR) asociados a la mortalidad, con el fin de investigar si existe una relación entre dichas variables y la tasa de mortalidad por infección por KP.

Las diferencias entre proporciones fueron evalua­das mediante pruebas de Chi-square tests. Empleando modelos de regresión de Poisson, comparamos las tendencias y por grupos de edad de las tasas de hospitalización. Para el análisis de la mortalidad intra­hospitalaria se usaron modelos de regresión logística, con el fin de analizar tanto las tendencias como la aso­ciación de factores de riesgo y tipo de infección, con la misma.

Para todas las comparaciones estadísticas se estableció un nivel del 95% de confianza.

Para el análisis estadístico, se utilizó el programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS®/PASW, versión 29), para la realización de los mapas se usó R Statistical Software (v4.4.1; R Core Team 2024).

La información de los pacientes fue anonimizada y desidentificada antes del análisis, en cumplimiento con las normas éticas. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus modificaciones posteriores. El Comité de Ética de la Universidad Rey Juan Carlos determinó que no era necesario un consentimiento formal de aprobación ética para este estudio [9].

Resultados

Durante el período 2016-2022, se registraron un total de 203.385 casos de infección por Klebsiella pneumoniae en España, de los cuales el 18,34% corres­pondían a pacientes de 18-59 años, el 16,9% de 60-69 años, el 25,45% de 70-79 años y el 39,29% de más de 80 años.

La tasa de hospitalización durante el período de estudio (Tabla 1) fue de 75.07 hospitalizaciones por cada 100.000 habitantes (IC 95%: 74,74 – 75,4) y se rela­ciona directamente con la edad, alcanzando su valor máximo en la población de 80 años o más (401,53 por 100.000 habitantes). Se puede observar una tendencia creciente en el número de hospitalizaciones por año, con un pico significativo en el año 2022 en este grupo de edad (38.861 hospitalizaciones). Las tasas de mor­talidad intrahospitalaria se mantuvieron relativamente estables entre 2016-2019, aumentando en todos los grupos de edad en el periodo 2019-2020. A partir de ese momento, la tendencia ha sido a disminuir, salvo en el grupo de 60-69 años, que comienza el descenso en el año 2021 (véase Figura 1).

En cuanto a sexos, se observa una distribución simi­lar aunque sutilmente inclinada hacia el sexo mascu­lino, con un 51% de casos. Se observaron tasas globales semejantes entre hombres (79,26 por 100,000 habitan­tes) y mujeres (71,12 por 100.000 habitantes). No obs­tante, observamos algunas diferencias significativas al comparar las tasas específicas por grupos de edad. Los pacientes varones de 60-69 años duplican la tasa de hos­pitalización por KP con respecto a las mujeres del mismo grupo (126,96 frente a 63,08). Existe también dominan­cia de este género en pacientes mayores de 70-79 años (248,6 frente a 150,29).

La tasa de mortalidad intrahospitalaria fue de 10,19% (IC 95%: 10,06-10,32). Al comparar por edad y sexo, observamos que la tasa aumenta con la edad, alcanzando un máximo de 12,42% en varones mayores de 80 años (Figura 2). La diferencia de tasas entre hom­bres y mujeres, por grupos de edad, no resulta significa­tiva (Tabla 2).

La Figura 3 muestra la tasa de hospitalización por KP en cada comunidad autónoma de España. La Comu­nidad de Madrid presentó la tasa más alta (97,07 por cada 100.000 habitantes), seguida de Cataluña (96,27 por 100.000), Aragón (82,99 por 100.000) y Galicia (81,27 por 100.000). Extremadura, Navarra y Melilla registraron las tasas más bajas (36,12, 45,78 y 43,96 por 100.000 habitantes, respectivamente).

En cuanto a mortalidad intrahospitalaria, se con­templa una tendencia invertida a la anterior. Melilla pre­sentó un 24,41% de muertes intrahospitalarias frente a Cataluña, que registra el porcentaje más bajo, con un 7,35%. (Figura 4).

La ITU es, con diferencia, el foco más asociado a la infección por KP (véase Tabla 5). Está presente en un 61,05% del total de ingresos, frente a la sepsis y a la infección respiratoria como segundo y tercer foco más frecuentes (4,21% y 4,12%, respectivamente). No obstante, la sepsis constituye la principal causa de mortalidad (Tabla 6) entre los pacientes hospitaliza­dos, atribuyéndose un total de 2.466 muertes (28,8%). En contraste con lo anterior, llama la atención el valor obtenido para la ITU pues, con un OR de 0,76 y estando presente en un 9,58% de las muertes asociadas a KP, es el único foco infeccioso que constituye un factor protec­tor de mortalidad.

En relación a lo anterior, resulta razonable que la comorbilidad más común sea la presencia de diabetes mellitus (DM) (69,60 por 100.000 habitantes), que se desarrollará en el siguiente apartado, seguida de enfer­medad cardiovascular (54,22 por 100.000 habitantes) y neoplasias (37,43 por 100.000 habitantes). Al asociar el factor mortalidad (Tabla 4), observamos que las comorbilidades más frecuentes en pacientes fallecidos en el hospital son las neoplasias (14,39%), la enferme­dad cardiovascular (13,65%) y la enfermedad cerebro­vascular (13,42%).

Discusión

Los resultados obtenidos en este estudio muestran un aumento notable de infecciones por KP en España durante el período 2016-2022, con un incremento pro­gresivo de hospitalizaciones a lo largo del tiempo y un claro impacto de la edad en la tasa de infección y mor­talidad. Se discutirán estos hallazgos en relación con factores demográficos, comorbilidades asociadas y la resistencia a los antibióticos.

La distribución de las tasas de hospitalización por comunidades autónomas (Figura 3) sigue un patrón esperable en función del tamaño poblacional y la pro­porción de adultos mayores. Madrid y Cataluña, que registraron las tasas más altas de hospitalización, tam­bién tienen una alta densidad de población y un con­siderable número de personas mayores de 80 años (370.274 en Madrid y 453.272 en Cataluña en 2022). En contraste, Melilla y Ceuta, con las tasas de hospitaliza­ción más bajas, presentan también una menor pobla­ción y una estructura demográfica más joven [10].

La relación entre envejecimiento y mayor incidencia de infecciones por KP concuerda con estudios previos que han identificado la edad avanzada como un factor de riesgo principal debido al debilitamiento del sistema inmunológico, cambios estructurales y funcionales en los órganos, la malnutrición y la presencia de comorbi­lidades [11,12]. Los signos y síntomas clásicos de infec­ción están ausentes o son poco claros en los adultos mayores, lo que conduce a un diagnóstico tardío y al uso frecuente e inapropiado de antibióticos, que revisa­remos más adelante [11].

Las principales comorbilidades encontradas en pacientes infectados por KP, como la DM, enferme­dades cardiovasculares (ECV) y neoplasias, coinciden con lo reportado en la literatura [13]. Estas patolo­gías predisponen a infecciones más graves debido a la inmunosupresión asociada y a la necesidad de hospitalizaciones frecuentes, que aumentan el riesgo de exposición a patógenos nosocomiales. El alto por­centaje de mortalidad en pacientes con neoplasias y enfermedades cerebrovasculares enfatiza la nece­sidad de estrategias de prevención específicas para estos grupos de riesgo.

Los pacientes diabéticos son más propensos a desa­rrollar infecciones debido a anomalías en la vasculari­zación, la función autonómica, la inmunidad celular y la función fagocítica [11]. Existe una relación significa­tiva entre la DM y la predisposición a desarrollar ITU. La glucosuria, común en diabéticos, crea un ambiente propicio para la proliferación bacteriana en el tracto urinario. Además, factores como el deterioro de la fun­ción inmunológica, el vaciado incompleto de la vejiga debido a neuropatía autonómica y el mal control meta­bólico aumentan el riesgo de infecciones urinarias en esta población [14]. Las infecciones del tracto urinario son reconocidas como el foco infeccioso más frecuente en pacientes con KP. Sin embargo, paradójicamente, se ha observado que constituyen un factor protector de mortalidad en comparación con otras infecciones más graves, como la neumonía o la sepsis. Esta tendencia puede atribuirse a la disponibilidad de tratamientos efectivos y al manejo clínico establecido para las ITU, lo que facilita la intervención temprana y reduce las com­plicaciones asociadas. No obstante, hasta un 24% de los pacientes con DM tipo 2 pueden presentar infecciones urinarias asintomáticas, lo que resalta la importancia de una vigilancia continua y un manejo adecuado en estos individuos [15].

Por otra parte, el descenso en la mortalidad en 2019 es un hallazgo llamativo. Este fenómeno podría estar relacionado con la implantación de programas naciona­les para el control de las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria, como el de Bacteriemia Zero [16]. Sin embargo, es necesario un análisis más detallado para establecer una relación causal directa.

En contraste con lo anterior, el aumento en las hospi­talizaciones por KP en 2022, especialmente en la pobla­ción mayor de 80 años, podría estar relacionado con la ola de COVID-19 de ese mismo año. El porcentaje de pacientes diagnosticados de infección por KP concomi­tante con COVID-19 en 2022, incrementó notablemente con respecto a las cifras del año anterior (véase Tabla 3). Contrastando estos hallazgos con la información publi­cada por el Instituto Nacional de Estadística (INE), obte­nida a partir de datos individualizados referentes a la tasa de incidencia acumulada de COVID-19, se observa que la ola de 2022 fue, con diferencia, la que más casos regis­tró desde 2020. Al respecto, se ha documentado que la coinfección bacteriana en pacientes hospitalizados por COVID-19 incrementó la necesidad de hospitalización y la mortalidad, lo que apoyaría esta teoría [17,10].

La saturación hospitalaria y el uso extendido de antibióticos durante la pandemia pudieron haber favo­recido la diseminación de KP en entornos sanitarios, promoviendo la selección de cepas resistentes a car­bapenémicos y productoras de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), que limitan drásticamente las opciones terapéuticas [18]. La resistencia a los anti­microbianos se ha convertido en una de las amenazas más graves para la salud pública global. Las infecciones causadas por Enterobacterias resistentes a carbapené­micos (CRE) están asociadas con una carga económica significativa y una alta tasa de mortalidad, que suele ser dos o tres veces mayor que la de aquellas susceptibles a carbapenémicos [19].

En este contexto, KPC-Kp ha emergido globalmente como uno de los patógenos más relevantes clínicamente debido a su amplia diseminación en centros sanitarios, el número limitado de opciones de tratamiento efectivas y las altas tasas de mortalidad asociadas a sus infeccio­nes [5]. Según la primera encuesta estructurada sobre la presencia de KPC-Kp en hospitales europeos, publi­cada por el EuSCAPE Working Group, España tuvo la cuarta incidencia más alta en Europa, después de Italia, Grecia y Montenegro [20].

En 2018, la introducción de combinaciones de beta-lactámicos con inhibidores de beta-lactamasas, como ceftazidima/avibactam, mostró una excelente actividad clínica contra KPC-Kp. Sin embargo, cinco años después de su introducción, se reportaron cepas resistentes y nuevos brotes nosocomiales [5].

Los patrones de resistencia a los antimicrobianos podrían guiar el tratamiento antibiótico empírico para evitar el uso inapropiado de antibióticos y disminuir el desarrollo de resistencias. En la población mayor, los antibióticos innecesarios suelen recetarse para infeccio­nes del tracto urinario (bacteriuria asintomática), gas­troenteritis aguda e infecciones del tracto respiratorio superior [11].

Los resultados del estudio CARBA-MAP en España, elaborado entre 2014 y 2018, muestran que las carbape­nemasas más frecuentes en Enterobacterias son OXA-48- like (73,4%) y KPC (16,3%) [21]. El análisis posterior de la distribución geográfica de las mismas indica que KPC parece ser más prevalente en el sur y sureste del país, mientras que OXA-48-like es más prevalente en el resto de las regiones. El conocimiento de dichos patrones y de la susceptibilidad de estas cepas a los tratamientos antibióticos actuales es fundamental para la elección del tratamiento empírico más adecuado [22]. Conside­rar estos factores en la práctica clínica permite optimizar el uso de antimicrobianos, reduciendo así la mortalidad y los costes asociados a estas infecciones. Resulta pri­mordial que los profesionales sanitarios integren estos datos en la toma de decisiones terapéuticas respecto a las infecciones por KP.

El descenso en la tasa de mortalidad a partir de 2020 podría estar asociado a la implementación de nuevas estrategias terapéuticas y antibióticos más efectivos contra cepas resistentes, como el cefiderocol, o com­binaciones de inhibidores de beta-lactamasas con carbapenémicos [23]. Además, la experiencia clínica acumulada en la atención de infecciones graves podría haber contribuido a un manejo más eficiente y a una reducción de la letalidad.

Klebsiella pneumoniae es un patógeno prioritario para la investigación y el desarrollo de nuevos enfo­ques terapéuticos, pero la innovación sigue siendo un reto. Los investigadores han empleado diversas estrate­gias para abordar el desafío que supone la resistencia a los antimicrobianos, que incluyen terapias dirigidas al huésped (HDT), inhibidores de factores de virulencia, inhibidores de comunicación bacteriana (QS inhibitors) y nanoenzimas [24]. La aplicación de estas nuevas tec­nologías y su combinación sinérgica con algunos antimi­crobianos podrían representar una nueva dirección para futuras investigaciones.

Además, las medidas preventivas resultan tan importantes como las terapéuticas [24]. La detección, diagnóstico y tratamiento tempranos, la reducción y evi­tación de factores de riesgo para la infección, así como una mejor gestión de los fármacos y la monitorización de las resistencias, pueden desempeñar un papel cru­cial en el control de la propagación de la infección y de la mortalidad asociada.

Conclusiones

Los hallazgos de este estudio señalan a Klebsiella pneumoniae como un patógeno de relevancia clínica en España, con un creciente aumento de infecciones a lo largo del período 2016-2022.

Se ha identificado una relación clara entre la edad avanzada y la susceptibilidad a infecciones, lo que pone de manifiesto la vulnerabilidad de este grupo y sugiere la necesidad de estrategias preventivas enfocadas a estas poblaciones. En este contexto, la detección precoz, el diagnóstico oportuno y el control de los factores de riesgo podrían contribuir significativamente a frenar la diseminación de KP en entornos sanitarios.

Del mismo modo, una mejor gestión del uso de antibióticos y una monitorización rigurosa de las resis­tencias bacterianas resultan esenciales para limitar el impacto clínico y epidemiológico de KP en los próximos años, especialmente en poblaciones vulnerables.

Financiamiento

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiamiento de los sectores públicos, comercial o sin fines de lucro.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de interés.

Contribución de los autores

Los autores certifican haber contribuido de igual manera con la concepción, diseño, material científico e intelectual y redacción del manuscrito.

Declaración de uso de IA

Los autores declaran que no se utilizaron herramien­tas de inteligencia artificial en ninguna fase de la elabo­ración del manuscrito.

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