Introducción

Los antibióticos (AB) son considerados como uno de los avances terapéuticos más importantes de la historia de la medicina, pues han permitido controlar eficazmente las infecciones comunitarias y nosocomiales, y salvar innumerables vidas. Su contribución para la salud pública es equiparable a la de las vacunas, la higiene y saneamiento, o las políticas de paz y justicia social. Desde la antigüedad y hasta comienzos del siglo XX, las enfermedades infecciosas bacterianas eran una de las principales causas de mortalidad infantil, obstétrica y del adulto, a pesar de las imprecisiones diagnósticas de la época, limitando seriamente la esperanza media de vida. 

Antecedentes históricos. Época antigua

El origen de las terapias antiinfecciosas se pierde en la más remota antigüedad. En la historia antigua, existen múltiples vestigios de una terapia antiinfecciosa arcaica pero eficaz, por parte de todas las civilizaciones, fruto de una continua búsqueda de remedios naturales por el método de ensayo y error. Todas las culturas comprobaron cómo lamer las heridas, como hacían los animales; tenía un efecto curativo frente a las infecciones, como sabemos hoy por la presencia en la saliva de la lisozima, el nitrato y el tiocianato. Una tabla sumeria de 2.150 a. C. muestra cómo los médicos lavaban las heridas con cerveza. Los papiros egipcios presentan como antibióticos naturales el ajo, la cebolla y el aloe vera. La Medicina China, tres milenios a. C., ya aplicaba la cáscara enmohecida de la soja a las heridas de la piel y el aceite de chaulmoogra a las lesiones leprosas. Los aborígenes australianos aplicaban hojas de té para la curación de heridas y mordeduras, mientras que las culturas precolombinas usaban la zarzaparrilla, el guayaco o palo santo, el mastuerzo y la quina para curar diversas infecciones [1,2].

En la Medicina Clásica destaca la obra del enciclopedista y médico romano Aulio Cornelio Celso

(25 a.C.-50 d.C.), que en sus conocidos ocho libros refiere la existencia de plantas que por ingestión o contacto curaban infecciones. Pedacio Dioscórides Anazarbeo (40 d. C.-90 d. C.) (Figura 1) ejerció como médico en la Grecia romana y fue miembro de su armada, lo que le permitió viajar por distintos países y adquirir profundos conocimientos de botánica. Como resultado de ello, escribió entre los años 77 y 79 d. C. la obra titulada Acerca de la materia medicinal y de los venenos mortíferos, en la que resume la ciencia farmacológica de la Antigüedad, destacando como un pilar fundamental en la terapéutica. Esta obra mantuvo su vigencia hasta bien entrado el siglo XVII y puede considerarse el punto de partida de la farmacología. En ella, el autor describe alrededor de 600 plantas, cerca de un centenar de minerales y más de treinta productos de origen animal, y recoge sus virtudes terapéuticas, entre ellas las propiedades antimicrobianas de algunas de las sustancias [3]. Según Dioscórides, el vino de arrayán cura las viruelas y las úlceras, el ajo cura las diarreas, los ungüentos de Quercus curan las llagas y la blenorragia, y el terebinto, la sarna [2]. A estas aportaciones, siguieron las de otros grandes médicos del Renacimiento, como las del italiano Girolamo Fracastoro (1487-1553) y el suizo Teofrasto Paracelso (1493-1541). John Parkinson (1567-1650) en su libro Theatrum Botanicum, publicado en 1640, ya describe el uso de ungüentos antiinfecciosos procedentes de mohos de pan o de hierbas [4,5].

Antes de la colonización europea, las civilizaciones del continente americano aplicaban también diversas terapias tradicionales, como en Perú, donde los pueblos andinos utilizaban la corteza del árbol de la quina en el tratamiento de las fiebres intermitentes, desde antes de la llegada de los españoles, y más tarde para el tratamiento de la malaria [3,6]. La quina fue introducida en España y distribuida entre la clase médica en 1641, por Juan de Vega, médico del virrey del Perú [6]. Fruto de este conocimiento, en 1820, Pierre Joseph Pelletier (1788-1842) y Joseph Bienaimé Caventou (1795-1877), dos químicos farmacéuticos franceses, extrajeron de la corteza de la quina calisaya su alcaloide más activo, la quinina, lo que supuso un descubrimiento de gran interés en la lucha antipalúdica, pues la quinina se introdujo con gran éxito en la práctica médica. 

Los grandes avances de la época preantibiótica

A finales del siglo XVII, se produce el descubrimiento del microscopio por el comerciante holandés Anton von Leeuwenhoek, que abre las puertas al desconocido mundo de los microbios, pero es ya en el siglo XIX cuando se suceden los grandes descubrimientos que darán paso a la era antibiótica. Fue el médico alemán Friedrich Gustav Jakob Henle (1809-1885) el primero que defendió en 1840 el origen microbiano de las infecciones y su especificidad, mientras que el médico húngaro Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865) defendía sin éxito en 1847, en el hospital de Viena, el origen microbiano de la fiebre puerperal. Posteriormente, en 1855, el médico francés Casimir Josep Davaine (1812-1882) describe el bacilo causante del carbunco en animales y logra provocar experimentalmente la enfermedad [2].

En este siglo XIX, emerge la figura gigantesca del químico y microbiólogo francés Louis Pasteur (1822-1895). Pasteur (Figura 2) fue el primero que sentó las bases en 1859 de la teoría microbiana de la enfermedad, observando que las bacterias no se desarrollaban en cultivos donde estaba presente el hongo Penicillium. Descubrió también la capacidad bactericida de las bacterias aerobias al añadirlas a orina donde crecían gérmenes anaerobios con Bacillus anthracis, sugiriendo el papel de organismos vivos que eliminan a otros organismos vivos [1]. El gran médico alemán Robert Koch (1843-1910) puso en evidencia al enemigo invisible, al introducir en 1881 el cultivo en medio sólido en placas, mientras que el bacteriólogo danés Hans Christian Gram (1853-1938) permitió diferenciarlos al introducir su reconocido método de tinción, que aún perdura.

Mención especial debe hacerse también del médico militar francés, Ernest Duchesne (1874-1912), que, en su tesis doctoral de 1894, titulada Contribution a l’étude de la concurrence vitale chez les microorganismes. Antagonisme entre les Moisissures et les Microbes, sugirió el antagonismo entre hongos y bacterias, al observar cómo los cultivos con Escherichia coli se lisaban por la presencia del hongo Penicillium glaucum [7]. Observó con perspicacia cómo la presencia de mohos y hongos, en las monturas de los caballos que se conservaban en sitio oscuro, era capaz de curar las heridas de estos, producidas por el roce. Sus trabajos, sin embargo, no atrajeron la atención de otros investigadores, porque no fue capaz de aislar la sustancia bactericida.

Fieles a este principio de que “la vida combate a la vida”, los científicos se lanzaron al descubrimiento de sustancias bactericidas producidas por otros gérmenes. A finales del siglo XIX, Rudolf Emmerich (1852-1914) y Oscar Löw (1844-1941) descubrieron la acción antibiótica de la piocinasa o piocianina, un pigmento azul producido por el “bacilo piociánico”, la actual Pseudomonas aeruginosa, que fue el primer compuesto quimioterápico utilizado en pacientes con fines terapéuticos, al haberse observado su eficacia frente a algunos microorganismos [5]. Sin embargo, las expectativas despertadas no tardaron en desaparecer, al observarse su elevada toxicidad para el organismo humano, que permitía únicamente su utilización tópica en el tratamiento de lesiones superficiales. Por ello, pocos años después, en 1913, dejó definitivamente de ser utilizada [7,8]. 

Un breve paréntesis en esta línea de investigación, utilizando agentes sintéticos, lo protagonizó el médico alemán Paul Ehrlich (1854-1915), galardonado después con el Premio Nobel de Medicina (Figura 3), que estaba volcado en investigar terapias para dos enfermedades que azotaban a la humanidad, como la tripanosomiasis africana y la sífilis. Sus trabajos culminaron, en colaboración con el japonés Sahachiro Hata, con el descubrimiento en 1907 del “Compuesto número 606”, denominado Atoxil, Salvarsán (arsénico que salva) o Arsfenamina, una sal sódica del ácido arsenical [9]. En pleno entusiasmo por el descubrimiento, proclamó en 1910 haber encontrado la “bala mágica”, un tratamiento que actuara sobre los microbios patógenos sin tener ningún efecto sobre el huésped. El salvarsán demostró una gran actividad contra Treponema pallidum y logró erradicar los inseguros tratamientos con mercuriales, utilizados anteriormente en la lucha contra la sífilis, hasta el descubrimiento de la penicilina. Lamentablemente, Erlich no encontró la “bala mágica”, pero descubrió uno de los primeros tratamientos efectivos por vía general contra una grave enfermedad, dando paso a la moderna quimioterapia [2].

De esta forma, el siglo XX comenzaba con avances muy prometedores frente a terribles enfermedades infecciosas: las tripanosomiasis encontraron tratamiento mediante el uso de arsenicales pentavalentes, la sífilis, mediante los salvarsanes, la amebiasis se pudo tratar con emetina, un alcaloide de la ipecacuana, y el paludismo, con la quinina. En la Tabla 1 siguiente se describen de modo cronológico algunos grandes hitos de la historia de los antibióticos.

El breve, pero intenso, reinado de las sulfamidas

A pesar de su toxicidad, el uso de diversos colorantes como antiinfecciosos tuvo notables antecedentes en el siglo XIX, como la primera curación con azul de metileno del primer caso de paludismo, hecha por Paul Ehrlich. Se recomendaba el rojo Congo para tratar el reumatismo poliarticular y la difteria, el violeta de genciana como antibacteriano y antifúngico, el rojo escarlata en heridas y quemaduras, el amarillo de acridina y el rojo anaranjado fluorescente o mercurocromo como desinfectantes de heridas, entre otros derivados del mercurio y del yodo. Sin embargo, el colorante que mayor uso logró en quimioterapia fue el rojo anaranjado o rojo Prontosil, precursor de las sulfamidas.

Los primeros conocimientos acerca de las sulfonamidas se concretaron en 1908, cuando el químico austriaco Paul Gelmo (1879-1961) descubrió la para-amino-benceno-sulfonamida, aunque este hallazgo no tuvo ninguna aplicación en medicina en ese momento. En Alemania, el conglomerado alemán de empresas químicas IG Farben Industrie, de Wuppertal (Renania del Norte), había iniciado en 1913 ambiciosas investigaciones con el colorante crisoidina. En 1927, el director científico del Departamento de Patología Experimental, el patólogo y bacteriólogo alemán A. Gerhard Domagk (1895-1964), que había continuado las investigaciones de algunos colorantes como antimicrobianos de Josef Klarer y Fritz Mietzsch, decidió modificar la crisoidina con algunos radicales, como la para-amino-benceno-sulfonamida. Esto le permitió en 1932 experimentar con éxito el tratamiento de ratas infectadas con estreptococo beta-hemolítico, patentando este producto, un colorante azoico sintético o azosulfamida, con el nombre de Prontosil [2,10]. En 1935, presenta Domagk su famoso artículo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakteterice Infectionen, dando a conocer la primera sulfamida utilizada en la práctica clínica humana. 

Domagk había utilizado el Prontosil en humanos en dos señaladas ocasiones, que se vieron coronadas por el éxito [2]. La primera para tratar a su hija Hildegart de una infección estreptocócica en un brazo, a consecuencia de un pinchazo con una aguja, y que amenazaba con la amputación del miembro superior. La segunda, ya en 1936, acaparó la atención de todos los medios norteamericanos, al ser tratado con éxito, de una linfangitis grave que sufría, el hijo del presidente norteamericano Franklin D. Roosevelt. El descubrimiento de las sulfamidas le valió a Domagk el Premio Nobel de Medicina en 1939 (Figura 4). El mismo Alexander Fleming fue un entusiasta defensor de las sulfamidas, logrando curar en 1936 una grave infección estreptocócica de un compañero de laboratorio con las sulfamidas, que pidió a sus amigos alemanes. Ajeno al éxito posterior de “su” penicilina, publicaba en 1939 en el congreso de Nueva York el éxito del tratamiento con sulfamidas en ratones infectados con neumococos.

Estos acontecimientos supusieron un importante estímulo para potenciar la investigación y la búsqueda de nuevos derivados de la sulfonamida, consiguiéndose en 1938 la síntesis de la sulfapiridina, con mayor espectro que el Prontosil, pero con importantes efectos adversos, lo que obligó enseguida a prescindir de ella. En 1939 se pudo disponer del sulfatiazol, que fue muy utilizado con éxito en soldados heridos durante la Segunda Guerra Mundial, aunque fue la sulfadiazina [11], a partir de 1941, con muy escasa toxicidad, la que salvó la vida de miles de soldados, incluida la del Primer Ministro británico, Winston Churchill, enfermo de una grave neumonía en plena guerra [2]. La sulfadiazina fue administrada con gran éxito clínico e interés mundial por la curación de las decenas de heridos quemados en el incendio de la célebre sala de fiestas Cocoanut en Boston, en 1942, el cual costó la vida a 492 personas. Otros derivados, como la sulfaguanidina, se utilizaron con gran éxito para tratar las disenterías bacilares de las campañas militares en Oriente Medio. 

En 1949 se disponía ya de más de 50 formulaciones orales y tópicas de sulfamidas [12]. Su uso en países como España se prolongó durante décadas, ya que las exportaciones de penicilina se hicieron preferentemente a los países aliados, sufriendo la España del régimen de Franco estas restricciones hasta los acuerdos con Estados Unidos en 1953. Todavía en los años 70 del siglo XX fue aprobada por la FDA la asociación de una sulfamida, el sulfametoxazol, de acción bacteriostática combinada con el trimetoprim, una diaminopirimidina, que producía importantes efectos sinérgicos, con acción bactericida. 

La actividad de la sulfonamida se debía a su transformación en el organismo en sulfanilamida, que era la sustancia quimioterápica activa, con efecto bacteriostático. La fórmula básica de las sulfamidas tiene similitud estructural con el ácido para-aminobenzoico (PABA). Las propiedades químicas, físicas, farmacológicas y antibacterianas de las diferentes sulfamidas se logran al ligar radicales (R) al grupo amida (–SO2–NH–R) o al grupo amina (–NH2) del núcleo sulfamida, siendo de gran actividad los radicales nitrogenados. Las sulfamidas son antagonistas del PABA, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano, con el que compiten, inhibiendo el crecimiento y la reproducción de los gérmenes. Presentaban un fuerte efecto sobre estreptococos y enterobacterias, aunque su efecto era menor para otros cocos. Por su baja solubilidad, podían producir cristales renales, muy dolorosos, por lo que se recomendaba tomar el medicamento con abundante agua [1].

Su amplio espectro y múltiples aplicaciones hicieron que se fabricaran en grandes cantidades, a finales de la década de los años 30 del siglo pasado y en gran variedad de formulaciones en España y por todo el mundo. Se calcula que más de 5000 formulaciones de sulfamidas fueron saliendo al mercado entre los años 30 y 40 del siglo XX. En la Figura 5 pueden verse algunas formulaciones comerciales de sulfamidas comercializadas en España, en diversas vías de administración: supositorios, instilaciones nasales, intravenosas, lavados vaginales, tabletas y comprimidos, pomada oftálmica, crema e incluso en papeles fumigatorios. 

Un ejemplo desgraciado de este consumo descontrolado de las sulfamidas sucedió en EEUU, el conocido como “Desastre del Elixir de las Sulfamidas”, ocurrido en 1937. Harold Watkins, farmacéutico jefe de la Massengill Company, creó un elixir de sulfamida con dietilenglicol como disolvente, que es tóxico en humanos, siendo responsable su consumo de al menos 100 muertes ocurridas en EE.UU. Como consecuencia positiva de esta grave intoxicación colectiva, el congreso norteamericano creó la primera ley federal de alimentos, medicamentos y cosméticos, que exigía severas pruebas de seguridad para aprobar la comercialización de nuevos fármacos [2].

Las sulfonamidas fueron, por tanto, los primeros agentes quimioterápicos activos utilizados para combatir un amplio abanico de infecciones bacterianas, aunque su éxito tuvo una duración muy limitada, al verse enseguida eclipsadas por la irrupción de la penicilina y otros antibióticos, momento que es considerado unánimemente como el inicio de la “Era antibiótica” [13]. 

La era antibiótica. El descubrimiento de la penicilina 

El descubrimiento de la penicilina para la humanidad tiene todos los ingredientes, quizá idealizados, de un relato de aventuras, que ejemplariza lo mejor del progreso en el conocimiento humano: grandes aportaciones de todos los investigadores anteriores, tenacidad y generosidad de los héroes-científicos, trabajo multidisciplinar en equipos, colaboración de la industria y de las instituciones y, cómo no, un poco de suspense y de fortuna.

Es imposible disociar el descubrimiento de la penicilina de la figura, como padre y precursor, del bacteriólogo escocés Alexander Fleming (1881-1955) (Figura 6).

Antes del descubrimiento de la penicilina, Fleming había hecho investigaciones que le convertían en el “observador ideal” para descubrir nuevos agentes bactericidas. En 1914, trabajando como médico en la I Guerra Mundial, adquirió gran experiencia en el tratamiento de heridas de guerra infectadas por estafilococos. En 1921 había demostrado la capacidad bactericida del moco, y en 1924, sobre los efectos antimicrobianos de la clara del huevo y la lisozima de la secreción nasal y las lágrimas [2]. 

Trabajando como microbiólogo del St. Mary Hospital de Londres, recibe en 1927 el encargo de publicar un capítulo de un libro sobre los estafilococos e inicia varios cultivos en placas. Al volver de unas vacaciones el 28 de noviembre de 1928, observó que una de las placas, contaminada accidentalmente por algún hongo, mostraba una inhibición del crecimiento de estafilococos. No perdió tiempo, como buen observador, y envió el hongo a sus colegas, mostró fotos, hizo pases de cultivo para conservar el hongo y realizó una buena descripción bacteriológica de lo que le pareció el hallazgo de otro tipo de lisozima. Al identificarse el hongo como Penicillium notatum, llamó a la sustancia penicilina [2]. 

La historia ha presentado este hallazgo como un ejemplo de serendipia científica, pero no puede olvidarse el mérito de Fleming como descubridor y promotor de la penicilina. Este mismo año encargó a sus colaboradores F. Riddley y S. Craddock la producción y purificación de la sustancia “antiséptica”, consiguiendo unos pequeños frascos del producto. Probaron el medicamento con 4 enfermos que presentaban, respectivamente, gastroenteritis, sinusitis, sepsis de muñón y conjuntivitis neumocócica, obteniendo éxito solo con el último paciente, pero observando con asombro su ausencia de toxicidad. Se abría paso, poco a poco, la idea de la moderna quimioterapia para las enfermedades infecciosas, ya que todos los productos bactericidas hasta la fecha, como los antisépticos, eran muy tóxicos al administrarlos al ser humano. A pesar de contar en 1929 con la ayuda del bioquímico H. Raistrick, no pudo concentrarla y estabilizarla, pero tampoco quiso nunca patentar su hallazgo, lo que la hizo totalmente accesible a los investigadores posteriores. Publicó en 1929 su hallazgo en el British Journal of Experimental Pathology y en los congresos de Londres de 1935 y de 1939 en EEUU, pero no logró suscitar mayor interés. El descubrimiento quedó relativamente olvidado durante casi una década, oscurecido por el éxito de las sulfamidas [2,14].

En 1938, el bioquímico del Instituto de Investigación de Oxford Ernst Boris Chain (1906-1979) estaba buscando nuevos temas de estudio, por lo que, en colaboración con el farmacólogo Howard Walter Florey (1898-1968), profesor de la Universidad de Oxford, solicitaron una beca de investigación a la Fundación Rockefeller, sugiriendo varias opciones de estudios. Los 5.000 dólares conseguidos les sirvieron para poner a punto su laboratorio y eligieron la línea de investigación abierta por Fleming de la penicilina, aunque Fleming era en ese momento ajeno y no participó en este proyecto. Chain logró, con grandes esfuerzos, purificar y estabilizar el polvo seco de la penicilina, ensayando su atoxicidad en ratones. En sucesivos experimentos en 1939 con ratones infectados, comprobaron la efectividad frente a los gérmenes más patógenos en humanos: estafilococos, estreptococos y clostridium. Finalmente, en 1940, expusieron en la revista The Lancet los prometedores resultados en animales. Estaba pendiente el ensayo definitivo de la penicilina en humanos [2,14].

Este mismo año, Chain, en colaboración con otros investigadores, logró un polvo amarillo, compuesto por sal de bario de penicilina estable, que contenía 500 unidades de penicilina por mg. En febrero de 1941 se hizo ya el primer ensayo clínico en humanos, tratando por vía intravenosa al policía Albert Alexander, que tenía una grave infección estafilocócica en la mano al pincharse con una rosa de su jardín. A pesar de la mejoría inicial y nula toxicidad, la penicilina se terminó en cinco días y el paciente falleció. Esta falta crítica de producción de la penicilina motivó que Florey y su equipo pidieran ayuda en EEUU, iniciándose así la etapa americana de investigación de la penicilina [2,14,15].

Contactaron con la Sección de Micología del Northern Regional Research Laboratory de Peoria (Illinois), donde pronto señalaron la necesidad de buscar otros hongos mejores productores de penicilina. Tras múltiples pruebas, una empleada del laboratorio, Mary Hunt, a la que apodaron posteriormente “Mouldy Mary”, trajo para su cultivo un melón podrido, donde se aisló Penicillium crysogenum, un excelente productor de la penicilina. La colaboración frenética de varias compañías farmacéuticas norteamericanas, del Departamento de Agricultura y de las universidades norteamericanas, hizo posible que en 1942 se iniciara la producción a gran escala de la penicilina, que se comercializó ya en EEUU en 1943, y en 1944 contribuyó decisivamente a la curación de las heridas y a salvar miles de vidas de los soldados aliados en el final de la II Guerra Mundial [2,16]. 

Esta penicilina norteamericana se denominó Penicilina G o bencil-penicilina, en contraposición a la penicilina primitiva inglesa de Oxford, denominada Penicilina F. En 1954 se descubrió la fenoximetilpenicilina, o Penicilina V, que era estable en medio ácido, propiciando los tratamientos orales. En 1959 se descubre por parte de F.P. Doyle, J.H.C. Nayler y H. Smith, en los laboratorios Beecham, la primera penicilina semisintética, a partir de la acilación del ácido 6-aminopenicilánico, denominándose ampicilina, la cual era muy activa frente a gran positivos y algunos gran negativos. En 1972 se comenzó a utilizar la amoxicilina, una aminopenicilina, que, con la adición de ácido clavulánico y sulbactam, aumentó su estabilidad y permitió posteriormente resistir el efecto de las betalactamasas [2]. 

El mecanismo de acción de las penicilinas no es del todo bien conocido, pero se supone que, por su analogía con la molécula de D-alanil-D-alanina del peptidoglicano, tiene una acción bactericida sobre la pared celular, como inhibidor del proceso de transpeptidación, durante la síntesis del peptidoglicano. La penicilina produce así una rápida lisis bacteriana por debilitamiento o alteración de la pared bacteriana durante la multiplicación de las bacterias.

En la Figura 7, se muestran diversos preparados de antibióticos que contienen formulaciones comerciales de penicilina (penicilina G, penicilina V, bencilpenicilina) y ampicilina, producida ya en laboratorios españoles. Se incluyen formulaciones inyectables (intramuscular e intravenosa), orales e incluso rectales. Los envases se acompañaban de un vehículo líquido acuoso u oleoso para facilitar su administración intramuscular. 

La España empobrecida y aislada de los años 40 no tuvo acceso fácil a las remesas de penicilina, cuyo monopolio estaba en manos de los militares aliados. Según cuentan las crónicas [17], las primeras doce ampollas de penicilina llegaron a España en 1944, en un viaje de avión a Madrid vía Lisboa, procedentes del Ministerio de Relaciones Exteriores de Brasil, para tratar a una niña de clase alta. Posteriormente, el fármaco “milagroso” se convirtió en objeto de contrabando, pagado a precio de oro, y obtenido a través de terceros países en toda Europa, como se muestra en el argumento de la película El Tercer Hombre, basada en la novela de Graham Greene. Un caso reseñable fue la curación en 1944 de una grave neumonía neumocócica que padecía el insigne doctor Carlos Jiménez Díaz (1898-1963), tras conseguir sus alumnos en Madrid, por medio del “extraperlo”, unas dosis de penicilina. En 1948, coincidiendo con la visita a España, en olor de multitudes, del doctor Fleming, concedió el gobierno español las primeras licencias para la fabricación bajo patente de la penicilina, que recayeron en la Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA) y la Industria Española de Antibióticos [15,17].

Esta euforia mundial por la penicilina era ajena al futuro problema de las resistencias. Ya en 1940, Chain descubrió una enzima de la Escherichia coli que destruía la penicilina, a la que llamaron penicilinasa. En 1945 advertía el propio Fleming, en una entrevista en el New York Times, que “el mal uso de la penicilina puede conducir a la selección y propagación de variantes mutantes”, todo un preludio de la irrupción de las resistencias antibióticas [2,14]. De forma justa y compartida, Fleming, Chain y Florey recibieron el premio Nobel de Medicina en 1945. 

Sulfamidas y penicilinas iniciaron la gran carrera por el descubrimiento de los AB en el siglo XX, que aventuraba, quizá de forma demasiado optimista, el control efectivo de las enfermedades infecciosas para la humanidad [18]. Como veremos más adelante en la segunda parte de esta revisión, se iniciaba entonces una dura lucha evolutiva entre los AB, descubiertos en la naturaleza o producidos por humanos, y los propios gérmenes, que continúa hasta la fecha.

Referencias

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