Introducción

A finales de 2019 se identificó el virus SARS-CoV-2, que provocó la pandemia global de la COVID-19 a partir de 2020. Esta enfermedad tuvo un importante impacto sobre el sistema sanitario, debido a sus altas tasas de morbilidad y mortalidad; sobre todo en la población vulnerable (personas de edad avanzada, inmunodepri­midos, etc.). El desarrollo de estrategias terapéuticas y preventivas de forma progresiva ha permitido hacer frente a la saturación de los sistemas sanitarios en las fases iniciales de la pandemia.

La principal estrategia de prevención de la enferme­dad grave causada por el virus SARS-CoV-2 ha sido la vacunación frente a la COVID-19. A partir de marzo de 2022, la Agencia Europea del Medicamento aprobó el uso de los anticuerpos monoclonales cilgavimab/tixa­gevimab como profilaxis preexposición para esta pato­logía. Los criterios para su administración fueron ser mayor de 12 años, con un alto grado de inmunosupre­sión, y no presentar respuesta o tener contraindicación a la vacunación [1].

Tras su aprobación, en nuestro país se estableció que la administración de dicho medicamento se llevara a cabo en los centros hospitalarios, dada la complejidad del circuito necesario para ello. Esto se debía a la nece­sidad de realizar serologías previas a su uso. Se observó variabilidad autonómica en el desarrollo e implantación de circuitos basadas en las recomendaciones estableci­das inicialmente a nivel nacional [2]. No se han realizado estudios respecto a la heterogeneidad en el desarrollo de circuitos.

El objetivo de este trabajo es analizar la respuesta a la vacunación frente a SARS-CoV-2 en pacientes candi­datos a recibir tratamiento con cilgavimab/tixagevimab y describir las características demográficas y diagnósti­cas de los pacientes que recibieron el fármaco.

Métodos

Estudio observacional retrospectivo que incluyó todos los pacientes candidatos a recibir cilgavimab/ tixagevimab entre abril y diciembre de 2022, así como a los pacientes que finalmente recibieron dicho trata­miento. Además, en este trabajo se describe el diseño y el proceso de implantación del circuito para la selec­ción de pacientes candidatos a recibir cilgavimab/tixagevimab.

La Comisión de Salud Pública aprobó en febrero de 2022 las primeras recomendaciones para el uso de cilgavi­mab/tixagevimab, en las cuales se consideraron candida­tos a recibir el fármaco los pacientes con condiciones de muy alto riesgo de sufrir una infección grave por tratarse de pacientes inmunodeprimidos (grupo 7 de la Estra­tegia de la vacunación) y que además presentasen una serología negativa o indeterminada tras la vacuna frente a SARS-CoV-2. Se consideró una respuesta inadecuada a la vacunación la demostrada con estudio serológico con título de anticuerpos frente a la proteína S indeterminado (o en zona gris) o por debajo del umbral de positividad (resultado negativo) definido por el fabricante y tras un esquema de vacunación completo de acuerdo con las recomendaciones establecidas en la Estrategia de vacu­nación frente a COVID-19 en España [2].

Estas recomendaciones se mantuvieron hasta el 17 junio de 2022, cuando se ampliaron las indicaciones [3], eliminando la necesidad de una serología previa para la selección de candidatos a recibir el fármaco, exten­diendo la indicación a prácticamente cualquier tipo de inmunosupresión bajo criterio facultativo.

Se analizaron variables demográficas, clínicas, de indicación, de seguridad del fármaco y de resultados del seguimiento. Se realizó un análisis estratificado en fun­ción del grupo de indicación de cilgavimab/tixagevimab.

Las variables cuantitativas se expresaron mediante media ± desviación estándar, y las cualitativas como número de pacientes y porcentaje. Se emplearon como test de significación la t de Student o la U de Mann-Whitney para variables cuantitativas, en función de la distribución de los datos. En el caso de las variables cua­litativas, se empleó el test de chi-cuadrado de Pearson o el test de Fisher.

Resultados

La administración de cilgavimab/tixagevimab se dividió en dos etapas. En la primera (abril-junio de 2022), se administró este medicamento a los pacientes que cumplían las indicaciones y presentasen una sero­logía negativa o indeterminada tras la vacuna frente a SARS-CoV-2 (Tabla suplementaria 1). En una segunda fase, siguiendo las recomendaciones del Ministerio de Sanidad, se ampliaron los criterios de uso para cual­quier paciente que presentase una inmunodepresión significativa según el criterio facultativo, independiente­mente de su respuesta a la vacunación.

Tras la publicación de las primeras recomendacio­nes, se creó un grupo de trabajo intrahospitalario y multidisciplinar compuesto por la Dirección Médica, de Enfermería y de Planificación y por los Servicios de Medicina Preventiva, Farmacia, Admisión, Microbiología e Informática. Del total de la población atendida en el hospital, se seleccionaron los pacientes con patologías de alto riesgo, a quienes se determinó la respuesta vacu­nal para posteriormente seleccionar a los candidatos a recibir cilgavimab/tixagevimab. Se citó a más de 3.500 pacientes pertenecientes al grupo 7 de la Estrategia de Vacunación COVID-19 a lo largo del mes de marzo de 2022 para la administración de una dosis de refuerzo frente a SARS-CoV-2. Dicha citación se realizó de forma escalonada, para limitar al máximo los contactos y mini­mizar así el riesgo de infección por SARS-CoV-2 de los pacientes en el circuito de vacunación. A los 15-30 días, se programó una segunda cita para la realización de una serología de determinación del título de anticuerpos IgG contra la proteína de la espícula de membrana del virus SARS-CoV-2 (IgG S1) para valorar la respuesta vacunal. El seguimiento serológico se realizó a través de un localiza­dor diseñado por el Servicio de Informática e integrado en la Historia Clínica Electrónica (HCE). Se seleccionaron como pacientes candidatos a cilgavimab/tixagevimab aquellos que presentaron una serología postvacunal negativa, con resultados indetectables/negativos o en concentraciones inferiores a 260 BAU/mL. Los listados de candidatos se comunicaron semanalmente a los referentes de los Servicios clínicos con pacientes poten­cialmente candidatos, quienes, valorando la situación clínica de sus pacientes, podían priorizarlos y solicitar la administración del anticuerpo monoclonal. Este circuito se mantuvo activo hasta el mes de junio de 2022. A partir de dicha fecha y, según las nuevas recomendaciones, se eliminó la necesidad de realizar una serología previa a la administración de cilgavimab/tixagevimab y se amplió su indicación a otras patologías que cursaban con inmu­nosupresión. A pesar de ello, se continuó realizando serologías e informando los resultados de los negativos a los servicios implicados hasta mediados del mes de octubre. Se generó un formulario específico en la HCE para la recogida de datos clínicos y seguimiento de los pacientes seleccionados, y posterior envío de los datos a la AEMPS por parte del Servicio de Farmacia.

Entre el 1 de marzo de 2022 y el 30 de septiembre de 2022, fueron vacunados 3.761 pacientes del grupo 7 con una dosis de refuerzo (4.ª dosis en la mayoría de casos). La mayor parte de los pacientes del grupo 7 vacuna­dos fueron pacientes con tratamiento inmunosupresor (n=1.202, 32,0%), seguidos de enfermos con enferme­dad oncohematológica (n=1.007, 26,8%) y trasplante de órgano sólido (n=900, 23,9%), representando entre los tres más del 80% de los pacientes con factores de riesgo.

Se solicitó una prueba serológica a todos los pacien­tes vacunados, de los cuales el 88,1% (3.314) acudió para su realización entre 15 y 30 días tras la administración de la dosis de refuerzo. El 6,5% (215) de las serologías fue­ron negativas. Los pacientes con trasplante de órgano sólido y con trasplante de progenitores hematopoyéti­cos (TPH) tuvieron el porcentaje de negatividad más ele­vado, con un 11,0% y 10,0% respectivamente (Tabla 1).

Se administró cilgavimab/tixagevimab a un total de 235 pacientes durante el periodo de estudio, 23 siguiendo las indicaciones iniciales y 212 tras la actua­lización de las mismas (Tabla 2). De ellos, 91 fueron varones (38,7%) y 144 mujeres (61,3%). La edad media fue de 60,8±12,6 años, siendo en hombres de 60,7±13,6 años y en mujeres de 60,9±12,0 años (p=0,913). La distri­bución por grupo de indicación, así como la edad media de cada subgrupo puede consultarse en las Tablas 2, 3 y Figura 1. La indicación por la que se administró cilga­vimab/tixagevimab a más pacientes fue el trasplante de órgano sólido (64,7%) (Tabla 2). El 78,3% de los pacientes trasplantados que recibieron cilgavimab/ tixagevimab habían recibido un trasplante cardiaco (Tabla suplementaria 1). La ampliación de las recomen­daciones permitió la administración a un mayor número de pacientes.

No se registraron reacciones de hipersensibilidad ni otros eventos adversos descritos en la ficha técnica en los 30 minutos siguientes a la administración del fármaco.

Se observó infección confirmada previa a la admi­nistración de Evusheld® por SARS-CoV-2 en 92 pacientes (39,1%) y, hasta marzo de 2023, 20 (8,5%) de los pacien­tes inmunizados con Evusheld® habían presentado pos­teriormente una infección por SARS-CoV-2. Por grupo de indicación, 4 pacientes con TPH presentaron una infección previa a la administración del fármaco y solo 2 presentaron una infección posterior a la administra­ción. En cuanto a los pacientes con neoplasia de órgano sólido o hematológica, solo un paciente de los 21 pre­sentó una infección previa, mientras que 11 habían presentado infección por SARS-CoV-2. La infección pos­terior fue más frecuente en los pacientes con TPH/CAR-T que en el resto de los pacientes del grupo 7 (Tabla 4), siendo en todos los casos una infección leve.

Discusión

La pandemia ocasionada por el SARS-CoV-2 ha supuesto un enorme reto para los sistemas sanitarios de todo el mundo. En España, el impacto de la crisis cau­sada por la COVID-19 supuso una rápida sobrecarga de los servicios sanitarios e impulsó el desarrollo de nume­rosas estrategias preventivas. El presente trabajo des­cribe los resultados de la implantación de un circuito integral en un hospital de alta complejidad, diseñado para identificar pacientes con respuesta vacunal subóp­tima y seleccionar aquellos candidatos a recibir profilaxis con anticuerpos monoclonales cilgavimab/tixagevimab frente al SARS-CoV-2. Esta estrategia se aplicó en una población especialmente vulnerable, en el marco de un contexto sanitario sin precedentes a nivel mundial.

Respuesta a la vacunación frente a COVID-19 en pacientes inmunodeprimidos

El estudio detectó un adecuado grado de serocon­versión en la población de pacientes inmunocompro­metidos, consistente con la inmunogenicidad de las vacunas de ARNm frente al SARS-CoV-2 en este grupo de estudio. Estos hallazgos se alinean con lo reportado en la literatura científica, que muestra una alta eficacia vacu­nal tanto en la población general [4–6] como, en menor medida, en pacientes inmunodeprimidos [7–13]. A pesar de ello, el porcentaje de seroconversión en nuestra pobla­ción de estudio fue ligeramente inferior al observado en los principales Ensayos Clínicos Aleatorizados [14–17], lo cual puede atribuirse al grado de inmunosupresión de los pacientes incluidos. En concreto, de forma consis­tente con otros estudios, identificamos un menor grado de seroconversión en pacientes que habían sido someti­dos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) [9,18] o trasplante de órgano sólido [7,9,19,20].

La implementación de este programa de vacunación en un centro de alta complejidad, incluyendo la identi­ficación y citación escalonada de más de 3.500 pacien­tes del grupo 7 de la Estrategia de Vacunación COVID-19 [1–3], representó un reto organizativo significativo que requirió la implicación multidisciplinar de numerosos profesionales sanitarios y no sanitarios.

Administración y perfil de pacientes receptores de Cilgavimab/Tixagevimab

La administración de cilgavimab/tixagevimab se rea­lizó en dos etapas, inicialmente bajo recomendaciones reducidas que exigían serología negativa o indeter­minada posvacunal, y posteriormente con criterios ampliados que eliminaron este requisito y extendieron la indicación a la inmunosupresión significativa bajo criterio facultativo [2,3]. En todo momento, el grupo mayoritario de pacientes seleccionados para recibir cilgavimab/tixagevimab fue el de pacientes trasplan­tados (64,7%), seguido de aquellos con tratamiento inmunosupresor (principalmente fármacos anti-CD20). Esta prioridad se debió probablemente a la elevada concienciación de los médicos tratantes sobre el alto riesgo de desarrollar COVID-19 grave que presentan estos pacientes [21,22]. Los pacientes con trasplante de órgano sólido y TPH mostraron los porcentajes de nega­tividad serológica más elevados (11,0% y 10,0% respec­tivamente) tras la vacunación. Esta mayor proporción de serologías negativas en pacientes con trasplante de órgano sólido, combinada con su elevado riesgo de enfermedad grave, favoreció su selección para la admi­nistración de cilgavimab/tixagevimab. Dentro del grupo de trasplantados, el 78,3% de los pacientes habían recibido un trasplante cardiaco, siendo este grupo, en promedio, de menor edad que otros receptores (Tabla suplementaria 2).

Seguridad de cilgavimab/tixagevimab y eventos adversos

Otro de los hallazgos importantes en el estudio es la ausencia de reacciones de hipersensibilidad o even­tos adversos descritos en la ficha técnica [23], tanto inmediatos (en los 30 minutos posteriores a la admi­nistración) como a medio plazo, en los 235 pacientes a los que se administró cilgavimab/tixagevimab. Este resultado es especialmente relevante en pacientes con trasplante cardíaco, donde existían reticencias iniciales en las recomendaciones debido a la potencial apari­ción de eventos adversos cardiovasculares [2,24]. Estos datos confirman que el tratamiento parece ser seguro en esta población vulnerable, un hallazgo consistente con lo reportado en la literatura internacional [24–26]. Aun­que un 8,5% de los pacientes que recibieron cilgavimab/ tixagevimab presentaron posteriormente infección por SARS-CoV-2 (más frecuente en pacientes con TPH/CAR-T, pero siempre de carácter leve), los principales hallazgos del estudio incluyen tanto la adecuada seroconversión tras la vacunación en la mayoría de pacientes inmuno­comprometidos, como la baja gravedad de los casos en aquellos que no desarrollaron respuesta vacunal y recibieron profilaxis con anticuerpos monoclonales, y la excelente seguridad del fármaco [23,27].

Implicaciones y conclusiones

Pese a que las autoridades sanitarias suspendieron la recomendación de utilización de cilgavimab/tixagevi­mab para la prevención de COVID-19 el 22 de febrero de 2023, principalmente debido a la baja eficacia frente a nuevas cepas epidémicas [28,29], este estudio pone de manifiesto la capacidad y adaptación de un hospital de tercer nivel. El apoyo institucional, el trabajo interdis­ciplinar (involucrando Dirección Médica, Enfermería, Planificación, Medicina Preventiva, Farmacia, Admisión, Microbiología, Informática, etc.) y el desarrollo de herra­mientas informáticas específicas (como el localizador serológico integrado en la HCE y el formulario de reco­gida de datos para la AEMPS) permitieron al centro res­ponder eficazmente ante las exigencias organizativas de una emergencia sanitaria.

En conclusión, este estudio aporta información relevante sobre la implementación de una estrategia preventiva frente a SARS-CoV-2 en pacientes inmuno­comprometidos, demostrando la seguridad a medio plazo de la administración de cilgavimab/tixagevimab, incluso en pacientes con alto riesgo cardiovascular como los receptores de trasplante cardíaco. Además, se constató un adecuado grado de seroconversión tras la vacunación, con variabilidad según la patología de base. Todo ello se logró en el contexto de alerta sanitaria, en un hospital de alta complejidad, superando los retos logísticos y asistenciales que supone la puesta en mar­cha de un circuito de estas características.

Agradecimientos

A todas las personas que participaron en el circuito de vacunación, realización de serologías y administra­ción de cilgavimab/tixagevimab en el Hospital Universi­tario 12 de Octubre.

Financiación

No se ha recibido financiación para el desarrollo de este proyecto.

Conflictos de interés

No existen conflictos de interés en ninguno de los autores.

Contribución de autoría

Todos los autores han participado en la conceptuali­zación del trabajo. ABM y NRR han realizado la extracción y análisis de los datos. Todos los autores han realizado contribuciones relevantes en la redacción y corrección del manuscrito.

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